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天下生命科学前沿动态周报（十五）
（06.28 -- 07.04 / 2010）
一竞技国际集团:陶国新
本周动态包括以下内容： 细胞三维作育手艺与细胞迁徙；白藜芦醇可以直接地抑制眼睛内外的异常血管新生；发明人类黑素瘤肿瘤起源细胞；骨形态爆发卵白维护神经干细胞储备；美科学家通过干细胞移植制造仿生肺脏；日本使用ips细胞在老鼠体内培育出造血干细胞 。
1. 细胞三维作育手艺与细胞迁徙
【摘要】医药经济报2010-7-1 10:07:53
最近 ，一项由美国约翰•霍普金斯大学工程师们领衔的新研究显示 ，使用三维手艺视察细胞运动可获得在癌症研究中的主要希望 。研究团队成员得出的结论是 ，使用三维手艺视察细胞 ，可以获得更准确的、有助于开发防治癌细胞扩散的抗癌药物信息 。这项与华盛顿大学合作开展的研究效果 ，揭晓于今年6月出书的《自然-细胞生物学》杂志上 。
“发明细胞怎样移动和黏附在外貌上对相识癌症和其他疾病极为主要 。但对这些细胞行为的相识 ，绝大部分都局限于作育皿中二维条件下获得的信息 ，”该项目首席研究职员、约翰•霍普金斯大学肿瘤工程中心主任Denis Wirtz说 ，“我们的研究效果首次展示 ，细胞在像人体这样的三维情形中的移动 ，与我们在通俗的扁平实验室作育皿中视察到的有显著差别 ，在数目和质量两方面都保存差别 。” Wirtz体现 ，这项发明的意义在于 ，在平面作育基上快速筛选阻止细胞移动药物的要领保存很洪流平的误导 。这很是主要 ，缘故原由在于细胞移动与癌扩散有关 。“我们的研究可能在三维介质条件下找到一个显着降低细胞侵染的可能靶点 。” 当细胞在二维条件下生长时 ，某些卵白质有助于形成被称为灶性黏附的长期黏附 。在二维条件下 ，这些黏附可以一连数秒到数分钟 。细胞通常形成一个规模更广、被称为生长瓣的扇状凸起 ，资助细胞向前移动 。“在三维情形下 ，形状完全差别 ，更像纺锤状 ，在两头都有凸起；若是真保存灶性黏附 ，那么灶性黏附尺寸将会很小、保存时间很是短 ，不可用显微镜剖析 。”Wirtz体现 。
该项研究的主要认真人、约翰•霍普金斯大学化学与分子生物工程博士生Stephanie Fraley指出 ，“细胞在二维情形中的形状和移动模式仅仅是情形作用下形成的特特效果 。三维细胞作育的难度远高于二维细胞作育 ，典范情形下 ，在动物模子试验前 ，药物研究都在二维细胞作育中举行 。有时 ，药物研究效果和临床研究效果纷歧样 。这可能是相识为何爆发这种差别的要害之一 。” Fraley所在研究机构的认真人Wirtz建议 ，药物研究效果与临床研究效果保存脱节的部分缘故原由可能在于 ，即便在成为三维情形的研究中 ，多个细胞底部仍然位于基质的顶部 。“在许多研究事情中 ，多个细胞仅有部分埋于基质中 ，这种情形我们称为2.5维状态 。” 论文显示 ，三维与2.5维保存基础差别：灶性黏附消逝 ，用于调理细胞移动性的灶性黏附卵白质的作用变得差别 。
Wirtz增补道 ，由于失去黏附性和细胞移动增强是癌症的特征 ，他们的研究效果将根天性改变用于药物研究的细胞的作育方法 。譬如 ，在三维情形中 ，加工斑联卵白（zyxin）的细胞以随机方法移动 ，寻找它们的局部情形 。然而 ，当斑联卵白基因被阻止时 ，细胞险些以一维方法远离原来的部位、快速和一连移动 。Fraley以为 ，这些细胞甚至会沿着已经寻找过的路径返回 。“众所周知 ，斑联卵白在许多癌症中被过失调控” 。因此 ，他增补道 ，相识三维情形中类似斑联卵白的功效是相识细胞怎样睁开或转移的要害所在 。“虽然 ，肿瘤生长十分主要 ，但使大大都癌症患者殒命的是癌细胞转移 。”
为研究三维情形下的细胞运动 ，研究小组在玻片上铺上数毫米厚的富含胶原卵白的凝胶 。胶原卵白是体内最为富厚的卵白质 ，在凝胶中形成类似细胞在体内生长的细胞外基质骨架 。研究职员在凝胶成形前将细胞混入 ，然后 ，使用倒置共聚焦显微镜从下边视察细胞在凝胶基质中的移动 。他们发明 ，细胞在二维情形中移动时 ，细胞下侧总与外貌接触 ，形成许多尺寸大、保存时间长的灶性黏附 。而细胞在三维情形中移动时 ，只与困绕细胞的胶原卵白网络有稍微接触 ，接触部位极小、保存时间短 ，研究者视察到 。“我们以为 ，在三维情形中 ，二维情形中同样的灶性黏附卵白作用完全差别 ，但作用尚不知晓 。”Wirtz体现 ，下一步的研究将特殊关注三维情形下类似斑联卵白这样机械刺激感受卵白在细胞运动性中的作用 ，以及凝胶基质孔径和刚度对细胞迁徙的影响 。
【点评】
较之古板的二维细胞作育 ，该研究使用的三维细胞作育手艺营造了更靠近活体内的细胞生长情形 ，借此视察到的细胞运动纪律也更靠近真实的心理纪律 ，相信随着该类手艺的完善 ，会在很洪流平上刷新现在的细胞作育手艺 。
【原文摘录】Nature Cell Biology 12, 598 - 604 (2010)
A distinctive role for focal adhesion proteins in three-dimensional cell motility
Stephanie I. Fraley ，Yunfeng Feng, Ranjini Krishnamurthy, Dong-Hwee Kim, Alfredo Celedon, Gregory D. Longmore & Denis Wirtz
Focal adhesions are large multi-protein assemblies that form at the basal surface of cells on planar dishes, and that mediate cell signalling, force transduction and adhesion to the substratum. Although much is known about focal adhesion components in two-dimensional (2D) systems, their role in migrating cells in a more physiological three-dimensional (3D) matrix is largely unknown. Live-cell microscopy shows that for cells fully embedded in a 3D matrix, focal adhesion proteins, including vinculin, paxillin, talin, α-actinin, zyxin, VASP, FAK and p130Cas, do not form aggregates but are diffusely distributed throughout the cytoplasm. Despite the absence of detectable focal adhesions, focal adhesion proteins still modulate cell motility, but in a manner distinct from cells on planar substrates. Rather, focal adhesion proteins in matrix-embedded cells regulate cell speed and persistence by affecting protrusion activity and matrix deformation, two processes that have no direct role in controlling 2D cell speed. This study shows that membrane protrusions constitute a critical motility/matrix-traction module that drives cell motility in a 3D matrix.
2. 白藜芦醇可以直接地抑制眼睛内外的异常血管新生
【摘要】ScienceDaily (June 26, 2010) 来自美国科学家发明 ，红酒所含的白藜芦醇（resveratrol）可以避免有害的血管生长 ，有助避免视力衰退 �；⒍俅笱б窖г旱淖依鹄� 阿普特在《美国病理学杂志》上指出 ，白藜芦醇可以直接地抑制眼睛内外的异常血管新生 。白藜芦醇是一种抗微生物物质 ，可由多莳植物自然爆发 ，可以避免细菌和真菌的熏染 。它在葡萄皮里含量尤其高 ，因此在红酒中的分量亦十分富厚；其次就是在蓝莓、花生等植物 。在这项研究前 ，医学界已发明白藜芦醇有助延缓朽迈和预防癌症 。异常血管新生是长出不康健或突变的血管的征象 ，与癌症、心脏病以及眼疾（如晚年黄斑病变）相关 。阿普特相信这一研究效果将会大大影响医学界对白藜芦醇的熟悉 ，促成新的眼疾疗法 。众所周知 ，近年不少研究发明适量饮用红酒可以为康健带来某些益处 ，除了预防中风 ，还可以预防心血管疾病 。不少人以为红酒导致了所谓的“法国吊诡”（French paradox）的征象：法国人虽然常吃牛油、芝士等高脂食物 ，心血管疾病的发病率却偏低 。
【点评】
红酒对康健的利益已经引起科学家们越来越大的兴趣 ，越来越多的相关研究也在一直展现红酒对康健的益地方在及其机理 。这一征象体现人类的康健在很洪流平上依赖和受益于自然界 ，好好�；ぷ匀� ，研究和熟悉自然产品将会可一连性的对人类康健爆发意想不到的增进作用 。
【原文摘录】A. Khan, D. S. Dace, A. G. Ryazanov, J. Kelly, R. S. Apte. Resveratrol Regulates Pathologic Angiogenesis by a Eukaryotic Elongation Factor-2 Kinase-Regulated Pathway. American Journal Of Pathology, 2010; DOI: 10.2353/ajpath.2010.090836
Abnormal angiogenesis is central to the pathophysiology of diverse disease processes including cancers, ischemic and atherosclerotic heart disease, and visually debilitating eye disease. Resveratrol is a naturally occurring phytoalexin that has been demonstrated to ameliorate and decelerate the aging process as well as blunt end organ damage from obesity. These effects of resveratrol are largely mediated by members of the sirtuin family of proteins. We demonstrate that resveratrol can inhibit pathological angiogenesis in vivo and in vitro by a sirtuin-independent pathway. Resveratrol inhibits the proliferation and migration of vascular endothelial cells by activating eukaryotic elongation factor-2 kinase. The active kinase in turn phosphorylates and inactivates elongation factor-2, a key mediator of ribosomal transfer and protein translation. Functional inhibition of the kinase by gene deletion in vivo or RNA as well as pharmacological inhibition in vitro is able to completely reverse the effects of resveratrol on blood vessel growth. These studies have identified a novel and critical pathway that promotes aberrant vascular proliferation and one that is amenable to modulation by pharmacological means. In addition, these results have uncovered a sirtuin-independent pathway by which resveratrol regulates angiogenesis.
3. 发明人类黑素瘤肿瘤起源细胞
【摘要】 斯坦福大学医学院的科学家获得了一项有意义的发明 ，他们识别了人类黑素瘤的肿瘤起源细胞 。在这种具有攻击性的皮肤癌中 ，肿瘤起源细胞的保存争论已久 。这项发明同样能够诠释 ，在预防人类疾病复发历程中 ，现在大部分免疫疗法不乐成的缘故原由 。"这些细胞缺乏通例黑素瘤细胞的外貌标记 ，而这些标记在治疗历程中可以被靶向定位 。不可消除癌症泉源细胞的疗法将会是失败的 。" 这项研究认真人Alexander Boiko博士体现 。研究效果宣布在7月1日的Nature杂志上 。
在这项研究中 ，Boiko直接从患者身上获取初始的黑素瘤样本 ，然后剖析细胞外貌标记物 。这种直接获取肿瘤细胞的要领阻止了实验室中的细胞作育 ，而癌细胞的作育通�；崾瓜赴惺奔浣沟醚芯恐霸辈豢勺既肥侗鹣赴蛩� 。最终 ，Boiko发明了一种叫CD271的卵白 ，在检测的人类黑素瘤样本中 ，研究职员发明该卵白总是在一小部分细胞中表达 。样本中细胞表达CD271的比例从2.5%到41%不等 ，该标记物泛起在样本细胞中的平均比率是16.7% 。接下来 ，研究职员在实验室中将这些从人类样本中获得的黑素瘤细胞移植到免疫力严重缺乏的老鼠身上 。 相比于移植细胞后不表达CD271的老鼠, 他们发明表达CD271的细胞更易导致癌症爆发 ，这个比率划分是70%和7% 。另外 ，仅有一个新爆发的肿瘤不是由于移植了CD271阳性细胞导致的 ，这批注含有这个标记的细胞能够自我更新并分解形成其他类型的肿瘤细胞 。研究职员将正凡人类皮肤移植到免疫系统受损的老鼠背部 ，并在皮肤中注入黑素瘤细胞 。效果发明 ，只有那些注入了能表达CD271的细胞的老鼠形成了肿瘤并泛起肺转移 。关于是否肿瘤起源细胞也会表达常见细胞抗原 ，研究职员发明表达CD271的细胞或完全或部分缺失TYR, MART和MAGE这三种常见治疗靶标的表达能力 ，在黑素瘤患者中的缺失比例划分是86% ，69%和68% 。这或许也是黑素瘤患者经常复发的缘故原由 。
Boiko博士以为 ，使用这项研究效果有望开发疗法 ，靶向定位表达CD271的细胞 。通过团结疗法或能有用杀死肿瘤中的两种细胞以预防疾病的复发 。
【点评】
肿瘤起源细胞或肿瘤干细胞的发明关于深入明确肿瘤的爆发有主要意义 ，而它在所有肿瘤中的普遍保存将对癌症的治疗爆发重大影响 。然而 ，若是不可治理肿瘤干细胞爆发的情形 ，就无法基础上预防新生肿瘤的泛起或癌症的复发 。该研究接纳了同徐荣祥昔时研究K-19皮肤干细胞一样的方法 ，从人体直接取样不再体外作育 ，从而阻止细胞尤其是干细胞的进一步转变 。
【原文摘录】Nature 466, 133-137 (1 July 2010) | doi:10.1038/nature09161
Alexander D. Boiko, Olga V. Razorenova, Matt van de Rijn ，et al.
The question of whether tumorigenic cancer stem cells exist in human melanomas has arisen in the last few years1. Here we show that in melanomas, tumour stem cells (MTSCs, for melanoma tumour stem cells) can be isolated prospectively as a highly enriched CD271+ MTSC population using a process that maximizes viable cell transplantation. The tumours sampled in this study were taken from a broad spectrum of sites and stages. High-viability cells isolated by fluorescence-activated cell sorting and re-suspended in a matrigel vehicle were implanted into T-, B- and natural-killer-deficient Rag2−/−γc−/− mice. The CD271+ subset of cells was the tumour-initiating population in 90% (nine out of ten) of melanomas tested. Transplantation of isolated CD271+ melanoma cells into engrafted human skin or bone in Rag2−/−γc−/− mice resulted in melanoma; however, melanoma did not develop after transplantation of isolated CD271− cells. We also show that in mice, tumours derived from transplanted human CD271+ melanoma cells were capable of metastatsis in vivo. CD271+ melanoma cells lacked expression of TYR, MART1 and MAGE in 86%, 69% and 68% of melanoma patients, respectively, which helps to explain why T-cell therapies directed at these antigens usually result in only temporary tumour shrinkage.
4. 骨形态爆发卵白维护神经干细胞储备
【摘要】 大脑中的干细胞在被叫醒来分解增补神经细胞前一直是休眠的 。是什么让它们坚持休眠 ，一直知之甚少 。7月份揭晓在《细胞干细胞》上的一项研究给我们提供了更多这方面的信息 。该研究发明了骨形态爆发卵白（BMP）信号在成体一生中维护神经干细胞储备的主要性 ，同时也可能提供了明确运动磨炼、朽迈和神经形成之间关系的主要线索 。海马区中的成体神经干细胞在一生中会爆发新的脑细胞来维持其数目 。该研究发明BMPs与它们的受体之间相互作用爆发的BMP信号在绝大大都正在增殖的细胞中是不泛起的 ，而在静止的干细胞和已分解的神经细胞等非分解中细胞中BMP却很活跃 。神经干细胞作育试验也显示简直是BMP使它们坚持静止 。
【点评】
该研究起源展现了神经干细胞休眠的机制 ，关于我们研究潜能再生细胞可能有借鉴意义 。
【原文摘录】Cell Stem Cell, Volume 7, Issue 1, 78-89, 2 July 2010
Signaling through BMPR-IA Regulates Quiescence and Long-Term Activity of Neural Stem Cells in the Adult Hippocampus
Helena Mira,Zoraida Andreu,Hoonkyo Suh
Neural stem cells (NSCs) in the adult hippocampus divide infrequently, and the molecules that modulate their quiescence are largely unknown. Here, we show that bone morphogenetic protein (BMP) signaling is active in hippocampal NSCs, downstream of BMPR-IA. BMPs reversibly diminish proliferation of cultured NSCs while maintaining their undifferentiated state. In vivo, acute blockade of BMP signaling in the hippocampus by intracerebral infusion of Noggin first recruits quiescent NSCs into the cycle and increases neurogenesis; subsequently, it leads to decreased stem cell division and depletion of precursors and newborn neurons. Consistently, selective ablation of Bmpr1a in hippocampal NSCs, or inactivation of BMP canonical signaling in conditional Smad4 knockout mice, transiently enhances proliferation but later leads to a reduced number of precursors, thereby limiting neuronal birth. BMPs are therefore required to balance NSC quiescence/proliferation and to prevent loss of the stem cell activity that supports continuous neurogenesis in the mature hippocampus.
5. 美科学家通过干细胞移植制造仿生肺脏
【摘要】新华社 宣布时间：2010-6-28 9:24:29
美国两组研究职员6月24日划分宣布研究效果称 ，他们在肺脏再生研究领域取得了主要希望 ，相关效果未来有望应用于器官移植以及新药测试 。在第一项研究中 ，耶鲁大学的研究职员将人工培育的肺脏植入实验鼠体内 ，在短时间内 ，这种人工培育肺脏能像正常肺脏一样交流氧气和二氧化碳 。 研究职员首先将实验鼠自身的肺脏切除 ，只保存其中的细胞外基质、肺气道的枝状结构及血管等物质 ，作为新肺细胞生长的“架子” 。随后 ，研究职员在“架子”中注入可定向生长为肺细胞的干细胞 ，并将“架子”放入一个生物反应器中 ，后者可以模拟实验鼠胚胎期肺部生长情形 。由此培育的新肺植入实验鼠体内后 ，可在两小时内施展与正常肺一样的功效 。但凌驾两小时后 ，实验鼠肺部最先泛起血栓 。向导这项研究的耶鲁大学工程和应用科学学院教授劳拉•尼克拉松体现 ，这只是在肺脏再生研究领域迈出的一小步 ，要真正实现使用干细胞培育出完整人肺以及最终实现移植还需许多年 。在第二项研究中 ，哈佛大学和波士顿儿童医院使用血管细胞制成只有豌豆巨细的“芯片肺” 。这种“芯片肺”由肺细胞、渗透膜以及毛细血管组成 ，可以模拟肺泡的功效 。研究职员体现 ，“芯片肺”可望应用于磨练新药效果以及人体肺部毒素影响 。
【点评】
相比于意大利人在气管再造的临床实践 ，该项研究涉及更大的器官 ，但手艺也相对更不可熟 ，在自体器官支架上植入干细胞培育形成的新肺脏能在移植到实验鼠体内后仅能事情两小时 。虽然关于器官移植手艺来讲 ，这可能是个有趣的实验 ，可是关于临床治疗而言 ，该手艺还体现不出什么价值 。
6. 日本使用ips细胞在老鼠体内培育出造血干细胞
【摘要】新华网 宣布时间：2010-6-28 15:48:42
日本东京大学研究小组日前宣布 ，他们乐成使用诱导多功效干细胞（iPS细胞）在老鼠体内培育出造血干细胞 ，且将其移植到其他老鼠体内后 ，仍能乐成造血 。该效果为白血病等疾病的治疗提供了新希望 。研究职员首先从老鼠尾巴上提取细胞培育出iPS细胞 ，然后与增进iPS细胞向造血干细胞转变的物质一起移植回老鼠体内 。约3个月后 ，研究职员在老鼠骨髓中发明了由iPS细胞天生的造血干细胞 ，并确认其能正常施展造血功效 。随后 ，研究职员提取这种造血干细胞 ，并将其移植到自身造血干细胞被破损的老鼠体内 。经由一段时间后 ，研究职员在这些老鼠的骨髓中同样发明了能正常造血的干细胞 。现在 ，研究小组正在研究将人的iPS细胞移植到老鼠体内后 ，是否会泛起类似效果 。
研究职员指出 ，若是能找到一种新要领 ，即使用人的iPS细胞在正凡人体内培育出造血干细胞 ，然后移植到白血病等患者体内 ，那么就有可能开发出能替换骨髓移植的新疗法 。
【点评】
该研究效果显示在老鼠体内试验中ips细胞能爆发造血干细胞并施展正常造血功效 ，可是在确认该手艺是否适用前还必需通过更多动物实验来验证其真实性和没有诱发肿瘤的危害 ，而ips细胞的实质往往使其经�；嵊丈琢� 。